Cystic Fibrosis

Важноста на формулацијата на панкреатин во терапијата на цистична фиброза

Вовед

Цистична фиброза (ЦФ) е комплексна мултисистемска, автосомно
рецесивна наследна болест предизвикана од мутации во CFTR генот на долгиот крак на 7-миот хромозом, кој ја кодира синтезата на ЦФ трансмембранозниот регулаторен (CFTR) протеин. CFTR протеинот функционира примарно како хлорен канал и го контролира движењето на сол и вода во и надвор од епителните клетки на респираторниот тракт, панкреасните дуктуси, билијарното стебло, интестинумот, vas deferens и потните канали (1). Вообичаените клинички манифестации на ЦФ се резултат на влијанието на основниот дефект на дишните патишта, гастроинтестиналниот тракт вклучувајќи го и билијарниот, и на репродуктивниот тракт.

Грижата за индивидуите со ЦФ бара мултидисциплинарен тимски пристап. Целите во водење на ЦФ, во широка смисла, вклучуваат оптимизирање на нутритивниот статус и белодробното здравје, како и превенција и третман на коморбидитетите. Терапијата е комплексна и вклучува: суплементација со панкреасни ензими, липосолубилни витамини, муколитик (dornase-alpha), хидраторни лекови (хипертоничен раствор на сол, манитол), физикална терапија за чистење на дишните патишта и често повторувачки кури на антибиотска терапија. Најголемиот морбидитет и морталитет произлегува од прогресивната белодробна болест поврзана со хроничните бронхиални инфекции и бронхиектазии. Денес имаме многу докази дека нутритивниот статус е тесно поврзан со тежината на белодробната болест и преживувањето кај пациентите со ЦФ (2,3).

 

Панкреасна болест кај ЦФ

 

Панкреасната егзокрина инсуфициенција (PEI) е најзначајна гастроинтестинална манифестација на ЦФ, која се јавува кај 85-90% од пациентите. Во основа на развојот на PEI е базичниот CFTR дефект во дукталните епителни клетки, кој води до намалена секреција на хлор и бикарбонати, а секундарно и на вода. Густите панкреасни секрети ги зачепуваат малите дуктуси, доведувајќи до прогресивна дегенерација на ацинусите и губиток на панкреасната егзокрина функција (4). Ваквите дегенеративни процеси започнуваат уште интраутерино, нарушувајќи ја нормалната матурација на панкреасот, а продолжуваат по раѓањето. Најголем дел од децата развиваат PEI (кога постпрандијален ензим излез е ≤ 10% од нормалниот) по раѓање или до крај на  првата година од животот (5). Неадекватната функција на панкреасот придонесува за малапсорпција на мастите и протеините, енергетски губиток и неисхранетост (малнутриција) кај пациенти со CF.

 

 

Терапија на панкреасната егзокрина инсуфициенција кај ЦФ

 

Оралната заместителната терапија со панкреасни ензими (pancreatic enzyme replacement therapy – PERT) е од витално значење за одржување на соодветен нутритивен статус. Современите ензимски препарати на панкреатин се внатрешно обложени (enteric coated) минимикросфери или микросфери со pH резистентна обвивка, со што се спречува нивно инактивирање од гастричната киселина (6). Желатинската капсула во која се сместени минимикросферите се раствара во желудникот, а ослободените ацидорезистенти минимикросфери се мешаат со храната и преминуваат во дуоденумот. Во алкалната средина во тенкото црево (pH>5.5) ацидорезистентната обвивка брзо се распаѓа, а ослободените ензими со липолитичка, протеолитичка и амилолотичка активност обезбедуваат разградба на мастите, протеините и скробот, а со тоа и корекција на малдигестијата и малапсорпцијата (7,8). Во поедини случаи, додавање на инхибитори на протонската пумпа може да ја подобри ефикасноста на PERT(8) .

Дозата на ензимите е индивидуална за секој пациент, а се прилагодува со титрирање на ефектот на терапијата врз корекцијата на стеатореата и подобрувањето на нутритивниот
статус. Дозирањето се одредува првенствено со содржината на масти во исхраната и количината на потребна липаза. Вообичаено, кај доенчињата се почнува со 2000-4000 U lipase на 120 ml млеко по формула или мајчино млеко. Кај постарите доенчиња и малите деца (<4 години), вообичаената почетна доза е 1000 U lipase/kg/на оброк, а кај постарите деца (>4 години) и возрасни 500 U lipase/kg/на оброк. Дозата се зголемува постепено до постигнување на нормална или близу нормална столица, губење на гастроинтестиналните симптоми и подобрување на растот. Притоа, дозата на ензими не смее да ги надмине максималните препорачливи дози од 2500 U lipase/kg/на оброк или 10000 U lipase/kg/дневно, односно сметано според масноста на оброкот 4000 U lipase/g диететски масти (5,7,8,9). Кај доенчињата и малите деца, кои не можат да ги голтаат целите капсули, капсулата се отвора и минимикросферите се помешуваат со малку сок од јаболка (pH<5,5) и се даваат директно со лажиче (не треба да се истураат во шишето млеко или да се помешуваат со целиот оброк). Препаратите на панкреатични ензими со минимикросфери  се покажале дека се со поволен безбедоносен профил и ефикасни за мали деца(10,11). Родителот и пациентот треба да се едуцираат, во консултации со диететичарот, да ги дозираат ензимите индивидуално, спрема масноста и количината на оброкот. За да се процени адекватноста на третманот кај пациентите со ЦФ на PERT, се препорачува регуларно следење на растот и/или нутритивниот статус при секоја визита на доенчето, на секои 3 месеци кај поголемо дете и адолесценти, и на секои 6 месеци кај возрасни(8) .

 

 Влијанието на формулацијата на панкреатин на ефикасноста на PERT

 

              Целта на супституционата терапија со панкреасни ензими е колку што е можно да се воспостави физиолошкиот тек на варењето. Во поглед на физиолошкиот дигестивен процес, идеалената PERT треба дополнително да ги исполнува следниве критериуми: отпорност на гастричниот сок, оптимално мешање со химусот, брзо ослободување на ензимите во тенкото црево при приближно pH 6 со ефикасност од 2 часа, големина на честичките помала од 1,7 mm за да го поминат пилорусот, голема специфична површина и стабилност и постојаност на препаратот(12). Различни панкреатински препарати се достапни на Европскиот пазар, но постојат големи разлики помеѓу нив. Студиите покажале значителни разлики помеѓу различните препарати во однос на големината на честичките и кинетиката на ослободување на ензимите (12,13,14,15). Препаратите на PERT кои се состоеја од поголеми честички од минимикросфери се покажаа како понеповолни во однос на кинетиката на ослободување. Расположивоста на панкреатинот за варење на храната се зголемува со обезбедување на што е можно поголема специфичната површина на ензимските суплементи, бидејќи тоа значи дека минимикросферите подобро се дисперзираат со химусот, обезбедувајќи оптимална интеракција на ензимите со храната во дуоденумот. Недоволната дисперзија на ензимите со химусот и ниската интеракција на ензимите со храна во дуоденумот, може да доведат до пониска ефективна ензимска активност и малапсорпција, со резултирачка стеатореа и губиток на тежината(16). Препаратите со мимимикросфери имаат поголема специфична површина (помеѓу 18.1 и 19.8 cm2 /g) во однос на другите препарати (помеѓу 8 и 12 cm2 /g) (12). Сите овие разлики се смета дека имаат влијание врз олеснувањето на оптималното варење на храната, а со тоа имаат влијание врз терапевтската ефикасност.

Нутритивното водење и PERT се стандарден дел од третманот на пациентите со ЦФ. Превенцијата на малнутрицијата како коморбидитет кај ЦФ е еден од приоритетите, бидејќи нутритивниот статус е силно поврзан со белодробната функција и преживувањето.

 

 

Литература

 

  1. Vankeerberghen A, Cuppens H, Cassiman JJ. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: an intriguing protein with pleiotropic functions. J Cyst Fibros 2002; 1:13-29
  2. Konstan MW, Butler SM, Wohl MEB, et al. for the Investigators and Coordinators of the ESCF. Growth and nutritional indexes in early life predict pulmonary function in cystic fibrosis. J Pediatr 2003; 142:624-630
  3. Yen EH, Quinton H, Borowitz D. Better nutritional status in early childhood is associated with improved clinical outcomes and survival in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2013; 162:530-535
  4. Guy-Crotte O, Carrere J, Figarella C. Exocrine pancreatic function in cystic fibrosis. Europ J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:755-759
  5. Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, et al. Cystic Fibrosis Foundation Evidence-Based Guidelines for Management of Infants with Cystic Fibr J Pediatr 2009; 155:S73-93
  6. Brady MS, Garson JL, Krug SK, et al. An enteric-coated high-buffered pancrelipase reduces steatorrhea in patients with cystic fibrosis: a prospective, randomized study. J Am Diet Assoc 2006:106:1181-1186
  7. Haupt ME, Kwasny MJ, Schechter MS, McColley SA. Pancreatic enzyme replacement therapy dosing and nutritional outcomes in children with cystic fibrosis. J Pediatr 2014;164:1110-1115
  8. Turck D, Braegger CP, Colombo C, et al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clinical Nutrition 2016; 35:557-577
  9. Sermet-Gaudelus I, Mayell SJ, Southern KW, European Cystic Fibrosis Society
    Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic
    fibrosis following newborn screening. J Cyst Fibros 2010; 9:323-329
  10. Colombo C, Fredella C, Russo MC, et al. Efficacy and tolerability of Creon for Children in infants and toddlers with pancreatic exocrine insufficiency caused by cystic fibrosis: an open-label, single-arm, multicenter study. Pancreas 2009; 38:693-699
  11. Kashirskaya NY, Kapranov NI, Sander-Struckmeier S, Kovalev V. Safety and
    efficacy of Creon(R) Micro in children with exocrine pancreatic insufficiency
    due to cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2014;14:275-281
  12. Löhr JMHummel FMPirilis KTSteinkamp GKörner AHenniges F. Properties of different pancreatin preparations used in pancreatic exocrine insufficiency. Eur J Gastroenterol Hepatol.2009; 21:1024-1031
  13. Walters MP, Littlewood JM. Pancreatin preparations used in the treatment of
    cystic fibrosis – lipase content and in vitro release. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:433–440
  14. Norregaard P, Lysgaard Madsen J, Larsen S, Worning H. Gastric emptying of pancreatin granules and dietary lipids in pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10:427–432
  15. Halm U, Löser C, Löhr M, Katschinski M, Mössner J. A double-blind, randomized, multicenter, crossover study to prove equivalence of pancreatin minimicrospheres versus microspheres in exocrine pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:951–957
  16. Keller J, Layer P. Pancreatic enzyme supplementation therapy. Curr Treat Options Gastroenterol 2003; 6:369–374

 

 

 

 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Заборавено корисничко име или лозинка
Ве молиме внесете ја вашата email адреса. Корисничкото име и новата лозинка ќе ви бидат пратени по email.