Mrsa

Ticagrelor покажува антимикробни својства кон резистентни соеви in vitro

Ticagrelor покажува антимикробни својства кон резистентни соеви in vitro

Ново истражување покажува дека антиагрегатниот лек Ticagrelor (Brilinta/Brilique) има бактерицидна активност кон резистентните грам-позитивни бактерии кои претставуваат закана по човековото здравје, вклучително и метицилин-резистентната Staphylococcus aureus (MRSA), и може да претставува нова класа на антибиотици кои делуваат на мултирезистентните стафилококи и ентерококи. Резултатите од студијата беа објавени на 8 Мај во JAMA Cardiology.

Ticagrelor, кој реверзибилно го инхибира тромбоцитниот аденозин дифосфат P2Y12 рецептор (P2Y12), е одобрен за превенција на кардиоваскуларни настани кај пациенти со атеросклеротични кардиоваскуларни болести и покажува докази за супериорно клиничко дејство во споредба со другите P2Y12 инхибитори (clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, и cangrelor). Post hoc анализата на студијата PLATO која ги споредувала Ticagrelor и Clopidogrel кај пациенти со акутен коронарен синдром, покажала дека пациентите третирани со ticagrelor имале помал ризик од смрт поврзана со инфекција од оние кои се третирани со clopidogrel bisulfate. Исто така, резултатите од неодамнешната студија XANTHIPPE, покажале дека пациентите хоспитализирани за пневмонија кои земале ticagrelor имале подобрена белодробна функција. Токму оттука потекнала идејата за антимикробното дејство на ticagrelor и неговите метаболити.

Ticagrelor и неговите главни метаболити биле тестирани против грам-позитивните бактерии: methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE), methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus (GISA), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecalis, vancomycin-resistant Enterococcus faecalis (VRE) и Streptococcus agalactiae, како и грам-негативните бактерии: Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. Во студијата инфицирани дискови биле имплантира во специфични BALB/cAnCrl глувци кои не поседувале никакви патогени бактерии.

MRSA е огромен проблем, бидејќи постојат само неколку лекови со кои може да се третира, но во лабораториски услови се покажало дека ticagrelor го уништува MRSA побрзо од ванкомицин. Исто така, ticagrelor покажал добра активност против Enterococcus кој е виновен за инфективен ендокардит или инфекции на срцевите уреди и често е многу отпорен на антибиотици, па затоа може да биде многу тешко да се лекува.

Ticagrelor и неговиот метаболит (AR-C124910) покажале бактерицидна активност против сите тестирани грам-позитивни соеви, вклучувајќи го и GISA, метицилин-отпорен Staphylococcus epidermidis (MRSE), MRSA и ванкомицин-резистентен E faecalis (VRE).

Минималната бактерицидна концентрација била 20 μg/ml против метицилин-сензитивен Staphylococcus aureus (MSSA), GISA, MRSA и VRE; 30 μg/ml против MRSE; и 40 μg/ml против Enterococcus faecalis и Streptococcus agalactiae.

При минимална бактерицидна концентрација, ticagrelor се покажал како супериорен во однос на vancomycin со побрзо време на делување. Бактерицидната активност била слична на онаа на новиот антибиотик, daptomycin (Cubicin, Merck), неодамна воведен против резистентни соеви на Staphylococcus aureus.

Субминималната бактерицидна концентрација на ticagrelor (10 μg/ml) во комбинација со vancomycin (4 μg/mL) уништила приближно 50% од почетниот MRSA инокулум, покажувајќи синергистичка активност. Исто така се покажало дека Ticagrelor ја зголемува бактерицидната активност на rifampin, ciprofloxacin и vancomycin.

Други резултати покажале дека ticagrelor бил ефикасен и против биофилмот, матриксот кои бактериите го произведуваат за да да се заштитат од антибиотиците. Стафилококот е особено ефикасен во неговото производство на биофилм, што е една од причините зошто е толку тешко да се третира.

Ticagrelor го инхибирал формирањето на MRSA, MRSE и VRE биофилм на дозно-зависен начин, а биофилмната маса била намалена за повеќе од 85% по изложеноста на ticagrelor 20 μg/ml. Кај глувци, конвенционалните орални антитромбоцитни дози на ticagrelor го инхибираат растот на биофилмот на имплантите претходно инфицирани со Staphylococcus aureus, а лекот го инхибирал ширењето на бактериите во околните ткива.

За жал, потребната доза на ticagrelor за постигнување нанеговото антибактериско дејство е многу повисока во однос на неговото антитромбоцитно дејство, што би донело голем ризик од крварење. Со оглед на тоа што пациентите за кардиоваскуларни болести земаат по една 180mg ударна доза (Cmax = 1,2 μg/ml) или по 90 mg двапати дневно во steady state (Cmax =0,75 μg/ml) повеќе од очигледно е дека системски е речиси невозможно да се постигнат бактерицидни концентрации. Но, ова открива нови хоризонти за синтеза на антибиотици кои структурно би потекнувале од молекулата на ticagrelor, но би го немале антиагрегатното дејство. Сега за сега бактерицидните концентрации на ticagrelor би можеле да се користат само локално.

Антибактериското дејство на ticagrelor не е поврзано со неговото антиагрегатно дејство и истото не е забележано кај други антиагрегатни лекови, како што се clopidogrel и prasugrel. Се претпоставува дека ticagrelor делува со сосема нов и различен механизам кој би отворил врата за развој на нова класа на антибиотици кои моментално се се повеќе потребни бидејќи бактериите стануваат се порезистентни на старите антибиотици.

Овие сознанија бараат понатамошни истражувања, вклучително и рандомизирани клинички студии кои би го споредиле дејството на ticagrelor со останатите антиагрегатни лекови во однос на грам-позитивна бактериска инфекција кај пациенти со кардиоваскуларни болести.

Ова укажува дека можеби двојниот антитромбоцитен и антибактериски ефект на ticagrelor може да го направи супериорен лек од избор во однос на другите антитромбоцитни P2Y12 инхибитори кај пациенти со кардиоваскуларни болести кои се изложени на ризик од грам-позитивни бактериски инфекции, како што е инфективниот ендокардит. Ticagrelor може да се користи и во полимерни облоги на имплантирани кардијални уреди со цел да се намали ризикот од инфекција.

Оваа студија најверојатно ќе го постави зачетокот на механистичкото објаснување за намалениот број на инфекции во студијата PLATO и подобрената белодробна функција кај пациентите на ticagrelor во студијата XANTHIPPE.

Мутантни соеви отпорни на ticagrelor не биле изолирни, а не било забележано ни преминување на MSSA во MRSA во присуство на субинхибиторни концентрации на ticagrelor. Главното ограничување на студијата е тоа што In vivo антибактериска активност на ticagrelor е следена во глувчиња чија фармакокинетика на ticagrelor се разликува од онаа кај луѓето и ова е аспект кој треба понатаму детално да се истражува.

Референци:

  1. Lancellotti P, Musumeci L, Jacques N, Servais L, Goffin E, Pirotte B, Oury C. Antibacterial Activity of Ticagrelor in Conventional Antiplatelet Dosages AgainstAntibiotic-Resistant Gram-Positive Bacteria. JAMA Cardiol. 2019 May 8. doi:10.1001/jamacardio.2019.1189.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Заборавено корисничко име или лозинка
Ве молиме внесете ја вашата email адреса. Корисничкото име и новата лозинка ќе ви бидат пратени по email.