2

Протеаза инхибитори – потенцијални лекови за третман на COVID-19

Како резултат на билансот на жртви на пандемијата предизвикана од SARS-CoV-2, научниците ширум светот забрзано работат на развојот на ефекасни лекови и вакцини за контрола на вирусот кој досега инфицираше повеќе од 12 милиони луѓе и однесе повеќе од 540 000 животи.

Научниците од University of South Florida Health (USF Health) Morsani College of Medicine во соработка со University of Arizona College of Pharmacy успеале да идентификуваат неколку постоечки соединенија кои ја блокираат репликацијата на вирусот SARS-CoV-2 во култури на хумани клетки. Инхибиторите покажале моќни хемиски и структурни интеракции со вирусен протеин, клучен за можноста за репликација на вирусот. Студијата во која биле прикажани резултатите од испитувањата биле објавени на 15ти јуни во Cell Research.

Најперспективните кандидати за лекови – вклучувајќи го и лекот за хепатитис C, одобрен од FDA, боцепревир и експерименталниот ветеринарен антивирусен лек познат како GC-376 – ја инхибираат главната протеаза на SARS-CoV-2 (Mpro), ензим што ja редуцира големината на протеините што ги создава вирусот кога ќе навлезе во човечка клетка. Без Mpro, вирусот не може да се реплицира и да инфицира нови клетки. Овој ензим веќе беше потврден како таргет за антивирусен лек за вирусите кои ги предизвикуваат SARS и MERS, други коронавируси кои оставија обележјe во 21от век.

Mpro претставува посакуван таргет за развој на лекови против SARS-CoV-2 заради есенцијалната улога на ензимот во животниот циклус на коронавирусот и отсуството на слична протеаза кај луѓето. Бидејќи човековите клетки не го поседуваат овој ензим, лековите кои се насочени кон Мpro имаат помала веројатност да предизвикаат несакани ефекти.

Четирите водечки кандидати за лекови што ги идентификувал Универзитетот во Аризона како лекови со најголем потенцијал (најпотентни и најспецифични) во борбата против SARS-CoV-2 се опишани подолу. Овие инхибитори се избрани после скринингот на повеќе од 50 постоечки соединенија кои имале потенцијал за инхибиција на вирусната протеаза:

  • Боцепревир, лек за третман на хепатитис C, е единствената од четирите молекули одобрени од FDA. Веќе е позната неговата ефективна доза, безбедносен профил, формулација и фармакокинетиката, што во голема мерка би ги забрзало чекорите потребни за да се добие одобрение за клинички испитувања за третман на COVID-19.
  • GC-376 е експериментален ветеринарен лек за смртоносен коронавирус кај мачки кој предизвикува инфективен перитонитис. Овој агенс бил најмоќниот инхибитор на ензимот Mpro во биохемиските тестови, но пред да започнат клиничките испитувања, ќе треба да се тестира кај животински модели на SARS-CoV-2.
  • Инхибиторите на калпаин II и XII, цистеин инхибитори кои биле испитувани во минатото за третман на карцином, невродегенеративни заболувања и други заболувања, исто така покажале силна антивирусна активност. Нивната способност двојно да ја инхибираат и Мpro и калпезин/катепсин протеазата сугерира дека овие соединенија имаат потенцијал за дополнителна придобивка од потиснување на резистентноста на вирусот лекови.

Сите четири соединенија биле супериорни во однос на другите инхибитори на Mpro претходно идентификувани како соодветни кандидати за клинички студии за третман на SARS-CoV-2.

Соодветното моделирање покажува дека инхибиторот може да имитира оригинален пептиден супстрат врзувајќи се за активното место на површината на главната протеаза на SARS-CoV-2. Притоа, наместо промоција на активноста на вирусниот ензим, како што супстратот обично дејствува, инхибиторот значително ја намалува активноста на ензимот кој му помага на SARS-CoV-2 да создава свои копии.

Визуализирањето на 3-D интеракциите помеѓу антивирусни соединенија и вирусен протеин обезбедува појасно разбирање за тоа како функционира комплексот лек-Мpro и, долгорочно, може да доведе до дизајнирање на нови лекови за третман на COVID-19. Во меѓувреме, истражувачите се фокусираат на побрз развој на антивирусен третман користејќи ги постојните кандидати за лекови за терапија на COVID-19, оптимизирајќи ја нивната стабилност и ефикасност.

REFERENCE:

Chunlong Ma, Michael Dominic Sacco, Brett Hurst, Julia Alma Townsend, Yanmei Hu, Tommy Szeto, Xiujun Zhang, Bart Tarbet, Michael Thomas Marty, Yu Chen, Jun Wang. Boceprevir, GC-376, and calpain inhibitors II, XII inhibit SARS-CoV-2 viral replication by targeting the viral main protease. Cell Research, 2020; DOI: 10.1038/s41422-020-0356-z

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Заборавено корисничко име или лозинка
Ве молиме внесете ја вашата email адреса. Корисничкото име и новата лозинка ќе ви бидат пратени по email.