3.

Потенцијално антиканцер дејство на неонколошки лекови

Според новата студија од научниците од Broad Institute of MIT, Harvard и Dana-Farber Cancer Institute, издадена во Nature Cancerво јануари 2020 година, некои лекови кои се користат за третман на дијабетес, инфламација, алкохолизам, па дури и за третман на артритис кај кучиња, имаат значаен антиканцероген ефект. Научниците систематски анализирале илјадници постоечки структури и откриле дека педесетина поседуваат, претходно непозната, антиканцерогена активност. Изненадувачките откритија, кои донеле нови погледи врз механизмите на дејство на потенцијалните антиканцерогени агенси и клеточните таргети, претставуваат солидна основа за развој на нови класи на хемотерапевтици или проширување на спектарот на индикации на постоечките лекови, односно примена во третман на определени типови на канцер.

Ова претставува најголема студија која го користела Broad’s Drug Repurposing Hub, колекција која моментално брои повеќе од 6000 постоечки лекови или супстанци кои се одобрени од FDA, или се покажале како безбедни во клиничките испитувања (во времето на студијата, Hub содржел 4518 лекови). Оваа студија истовремено претставува и првата од ваков вид, каде научниците ја скенирале целата колекција на лекови без познато антиканцерогено дејство со цел потенцијална примена во онкологијата.

Научниците ги тестирале сите соединенија од Drug Repurposing Hub на 578 човечки канцер клеточни линии од Broad’s Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). Со употреба на молекуларен баркодинг метод, познат како PRISM, научниците ја обележале секоја клеточна линија со DNA бар код, со што овозможиле побрзо изведување на обемниот експеримент. Тимот потоа го подложил секој базен на баркодирани клетки на една компонента од библиотеката и ја мерел стапката на преживување на канцер клетките.

Тие откриле дека околу 50 лекови кои не се користат во онколошка терапија, меѓу кои и лекови кои се користат за третман на високо ниво на холестерол или за намалување на инфламација, поседуваат особина да ги уништат канцерогените клетки, притоа немаат штетно влијание на околното здрраво ткиво.

Некои од компонентите делувале на прилично неочекуван начин. Повеќето лекови кои се користат во третманот на оваа болест делуваат преку блокирање на протеините, но научниците откриле дека  некои лековити супстанци делуваат преку сосема поинаков механизам. Некои од педесетината неонколошки препарати веројатно не делуваат преку инхибиција на протеините, туку преку активирање на протеин или стабилизирање на протеин-протеин интеракцијата. На пример тимот открил дека повеќе од десет од овие лекови ги убиваат канцер клетките кои експресираат протеин (PDE3A), преку стабилизирање на интеркалацијата помеѓу овој протеин и друг (SLFN-12), претходно непознат механизам за дејство на овие лекови.

Овие неочекувани механизми на дејство било полесно да бидат откриени со употреба на клеточен пристап, отколку традиционалниот high-throughput модел.

Повеќето од неонколошките лекови кои ги уништувале канцер клетките во студијата, своето дејство го изведувале со претходно непознат молекулар таргет. На пример, антиинфламаторниот лек тепоксалин, развиен за човечка употреба но одобрен за третирање на остеоартритис кај кучиња, ги уништувал канцер клетките преку дејство врз непознат клеточен таргет кој го прекумерна експресија на протеинот MDR1, кој вообичаено предизвикува резистентност кон хемотерапија.

Научниците исто така успеале да предвидат дали определен лек може да ја уништи секоја клеточна линија преку преглед на генетските карактеристики, како мутации и ниво на метилација кои биле вклучени во CCLE базата на податоци. Ова сугерира дека овие податоци некогаш можат да се користат како биомаркери за да се идентификува пациентот кој би имал најголем бенефит од определен лек. На пример, лекот кој се користи против зависност од алкохол-дисулфирам, ги уништил клеточните линии кои носеле мутации кои предизвикале деплеција на металотионеин протеините. Соединенијата кои содржат ванадиум, развиени за третман на дијабетес, ги уништуваат клетките кои експресираат сулфатен транспортер SLC26A2.

Оваа студија претставува одлична иницијална позиција со голем бенефит за проширување на овој пристап во иднина.

 

REFERENCE:

DISCOVERING THE ANTICANCER POTENTIAL OF NON-ONCOLOGY DRUGS BY SYSTEMATIC VIABILITY PROFILING, 2020. Published on 20 January 2020.

Steven M. Corsello, Rohith T. Nagari, Ryan D. Spangler, Jordan Rossen, Mustafa Kocak, Jordan G. Bryan, RanadHumeidi, David Peck, Xiaoyun Wu, Andrew A. Tang, Vickie M. Wang, Samantha A. Bender, Evan Lemire, Rajiv Narayan, Philip Montgomery, Uri Ben-David, Colin W. Garvie, Yejia Chen, Matthew G. Rees, Nicholas J. Lyons, James M. McFarland, Bang T. Wong, Li Wang, Nancy Dumont, Patrick J. O’Hearn, Eric Stefan, John G. Doench, Caitlin N. Harrington, Heidi Greulich, Matthew Meyerson, Francisca Vazquez, Aravind Subramanian, Jennifer A. Roth, Joshua A. Bittker, Jesse S. Boehm, Christopher C. Mader, AviadTsherniak, Todd R. Golub. Discovering the anticancer potential of non-oncology drugs by systematic viability profiling. Nature Cancer, 2020;

https://www.nature.com/articles/s43018-019-0018-6

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Заборавено корисничко име или лозинка
Ве молиме внесете ја вашата email адреса. Корисничкото име и новата лозинка ќе ви бидат пратени по email.