Immunosuppresion

Имуносупресивна терапија после спроведена трансплантација на органи

Имуносупресивна терапија после спроведена трансплантација на органи

Нашето тело секогаш успешно не брани од микроорганизми и страни тела. За жал, ова значи дека нашите тела не се гостопримливи домаќини и ги третираат трансплантираниот орган како непријател напаѓајќи го. Отфрлањето на трансплантираниот орган е ништо друго туку обид на Вашиот имун систем да ве заштити. Токму затоа од круцијално значење е успешната тераписка имуносупресија. Обично се комбинираат два или три имуносупресивни лекови, а кои лекови ќе се употребуваат зависи од карактеристиките на примателот, компатибилноста на примателот и дарителот и од органот кој се трансплантира. Заедничко за сите нив е дека треба да се земаат доживотно.

Имуносупресивните лекови ги блокираат ефектите на овие природни одбрани и овозможуваат Вашето тело да живее во релативна хармонија со трансплантираниот орган. Во принцип, интензитетот на имуносупресивното лекување е поголем на раната фаза веднаш после трансплантација, а подоцна се намалува. За жал, имуносупресивните лекови не делуваат само на спречување на отфрлање на пресадениот орган, туку имаат и други бројни несакани ефекти . Особено важно е намалената отпорност кон инфекции.

Специфичните несакани ефекти варираат и зависат од комбинацијата на имуносупресивни лекови кои лицето ги зема. Може да се јави наузеја и повраќање, дијареа, главоболка, висок крвен притисок, висок холестерол, надуено лице, анемија, артритис и ослабени коски, зголемен апетит, дебелеење, проблеми со спиењето и расположението, отекување и чувство на пецкање на рацете и нозете, акни и други кожни проблеми, тремори, алопеција или несакан раст на влакна по телото, како и појава на дијабетес. Добрата вест е дека со напредокот на фармакогенетиката и новите имуносупресивни лекови, овие несакани ефекти се многу полесни за справување со нив.

Квалитетен живот по трансплантацијата е наоѓање на баланс помеѓу отфрлање на донаторскиот орган и потенцијално здобивање на инфекција. Со напредокот на медицината, лекарите се се’ поуспешни во постигнување на ваквиот баланс. Лицата со трансплантиран орган не мора да живеат во стаклено ѕвоно за да останат здрави. И по првите неколку недели/месеци по трансплантацијата, ограничувањата кај овие лица не се толку големи и тие живеат нормален живот.

Ниту во светот ниту кај нас протоколите за лекување со имуносупресивни лекови не се исти за сите пациенти. Тимот за трансплантација одлучува за употреба на еден или друг имуносупресивен протокол во согласност со резултатите објавени во клиничките истражувања и врз основа на своето искуство.

Целта на имуносупресивите по трансплантацијата на органи е:

  1. Спречување на отфрлање на органот и превенирање на акутно отфрлањена органот.
  2. Спречување и лекување на графт-наспроти-домаќин болест.
  3. Минимизирање на уништувањето на ткивата афектирани од автоимуни и инфламаторни процесболести.

Видови на имуносупресивна терапија

Пострансплантантната имуносупресија речиси секогаш вклучува комбинација на лекови и пристапи врз основа на индивидуалната ситуација на пациентот, трансплантираниот орган и тековниот развој во ова поле. Во зависност од овие фактори, пристапите може да вклучуваат:

  • Индукциона имуносупресија. Овој пристап ги вклучува сите лекови кои се даваат веднаш по трансплантацијата во интензивирани дози со цел спречување на акутно отфрлање. Иако терапијата со овие лекови може да продолжи и по болничкиот отпуст по првите 30 дена по трансплантацијата, тие не се користат долгорочно за имуносупресивно одржување. Тука спаѓаатMethylprednisolone, Atgam, Thymoglobulin, OKT3, Basiliximab или
  • Одржување на имуносупресијата. Лековите за одржување на имуносупресијата ги вклучува сите имуносупресивни лекови дадени пред, за време или по трансплантацијата, со намера да го одржат овој баланс долгорочно. На пример Prednisone, Cyclosporine, Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil, Azathioprine или Rapamycin. Од друга страна, пак, во оваа група на имуносупресиви не спаѓаат имуносупресивните лекови кои се даваат за третирање на епизоди на акутно отфрлање, или за индукција.
  • Лекови за третирање на епизоди на акутно отфрлање на органот. Овој пристап ги вклучува сите имуносупресиви дадени за лекување на акутна епизода на отфрлање за време на почетниот период после трансплантација или за време на специфичен период на следење, обично до 30 дена по дијагнозата на акутно отфрлање. Тука спаѓаат Methylprednisolone, Atgam, OKT3, Thymoglobulin, Basiliximab или Daclizumab.

Отфрлањето на трансплантатот се случува бидејќи телото создава Т и Б клетки, а имуните одговори ги препознаваат антигените на туѓото ткиво. Тераписките режими кои се користат за да се спречи отфрлањето на органот содржат лекови од различни класи, искористувајќи ги нивните комплементарни дејства и минимизирајќи ја токсичноста. Изборот на планот за лекување зависи од трансплантираниот орган и е скроен за секој поединец со цел минимизирање на морбидитетот поврзан со трансплантацијата.

  1. Двоен третман со лекови – обично инхибитор на калциневрин, како што се Tacrolimus или Cyclosporine или во комбинација со Azathioprine или со Mycophenolate.
  2. Троен третман со лекови – обично инхибитор на калциневрин, како што се Tacrolimus или Cyclosporine, кортикостероид и Azathioprine или Mycophenolate.
  3. Третман со четири лекови –истите лекови кои се користат во тројниот третман плус индукциски курс со имуносупресивно антитело (антитимоцитен глобулин, basiliximab или daclizumab).

Постојат повеќе класи на имуносупресиви:

  1. Калциневрински инхибитори (cyclosporin, tacrolimus)
  2. Деривати на sirolimus (everolimus, sirolimus)
  3. Кортикостероиди (пр. methylprednisolone, dexamethasone, prednisolone)
  4. Цитотоксични имуносупресиви (azathioprine, chlorambucil, cyclophosphamide, mercaptopurine, methotrexate)
  5. Имуносупресивни антитела (на пр. Антитимоцитни глобулини, basiliximab, infliximab)
  6. Други имуносупресиви (basiliximab, infliximab)
  7. КАЛЦИНЕВРИНСКИ ИНХИБИТОРИ

Cyclosporin. Како и Tacrolimus, Cyclosporin е инхибитор на калциневрин (CNI). На фармацевтскиот пазар е достапен од 1983 година и е еден од најшироко користените имуносупресивни лекови. Тоа е цикличен габичен пептид, составен од 11 амино киселини.

Се смета дека се врзува за цитозолниот протеин циклофилин (имунофилин) на имунокомпетентни лимфоцити, особено Т-лимфоцитите. Комплексот циклоспорин–циклофилин ја инхибира калциневринската фосфатаза, која во нормални услови предизвикува транскрипција на интерлеукин-2. Лекот, исто така, го инхибира создавањето на лимфокини и ослободувањето на интерлеукини, што доведува до намалена функција на ефекторните Т-клетки.

Циклоспорин се користи во третманот на акутни реакции на отфрлање, но се повеќе се заменува со понови и помалку нефротоксични, имуносупресиви.

Резултатите од неколку студии укажуваат дека инхибиторите на калцинеурин имаат онкогени својства главно поврзани со производство на цитокини кои го промовираат растот на туморот, метастазата и ангиогенезата, па затоа инхибиторите на калциневрини azathioprine низ годините се поврзуваат со пострансплантантни малигнитети и рак на кожата кај примателите на трансплантиран орган. На пример, немеланомниот карцином на кожата (NMSC) по трансплантацијата на бубрезите е честа појава.

Овие лекови го намалуваат бројот на регулаторни Т-клетки (T-Reg) и по преминување од монотерапија со калциневрински инхибитор на монотерапија со mycophenolate,пациентите имаатпоголем успех во задржување на графтот.

Tacrolimus е производ од бактеријата Streptomyces tsukubaensis. Тоа е макролиден лактон кој го инхибира калциневринот и се користи првенствено во трансплантации на црн дроб и бубрег, иако во некои клиники се користи и по трансплантација на срце, бели дробови и двојни трансплантации на срце/бели дробови. Се врзува за имунофилинот FKBP1A, по што комплексот севрзува за калциневринот и ја инхибира неговата фосфатазна активност. На овој начин, ја спречува транзицијата од G0 во G1 фаза на клеточниот циклус. Tacrolimus има посилно дејство од циклоспоринот, но помалку изразени несакани ефекти.

Cyclosporin е достапен како микроемулзија, што во голема мера ја подобрува оралната биорасположивост, со многу помалку варијации во апсорпцијата кај и помеѓу пациентите.

Доказите сугерираат дека можеби Tacrolimus е малку поефикасен од Cyclosporin. Поради тоа се користат кај подеднаков број пациенти ширум светот. Апсорпцијата е попречена од храната, па обично треба да се зема на празен стомак.

ДЕРИВАТИ НА СИРОЛИМУС (everolimus, sirolimus)

Sirolimus (rapamycin) е макролиден лактон, производ на актиномицетната бактерија Streptomyces hygroscopicus. Иако е структурен аналог на tacrolimus, тој делува малку поинаку и има различни несакани ефекти.

Спротивно на cyclosporin и tacrolimus, лекови кои влијаат на првата фаза на Т-лимфоцитната активација, sirolimus влијае на втората фаза – трансдукцијата на сигнал и лимфоцитната клонална пролиферација. Се врзува за FKBP1A како tacrolimus, но комплексот не го инхибира калциневринот, туку друг протеин наречен mTOR. Затоа, сиролимус делува синергистички со циклоспоринот, како и во комбинација со други имуносупресиви, и има помалку несакани ефекти. Исто така, индиректно инхибира неколку Т-лимфоцит-специфични кинази и фосфатази, со што се спречува нивната транзиција од G1 до S-фаза на клеточниот циклус. На сличен начин, Sirolimus ја спречува B-клеточната диференцијација во плазма клетките, намалувајќи го производството на IgM, IgG и IgA антитела. Исто така, е активен против тумори кои се зависни од PI3K / AKT / mTOR.

Сиролимусот е неодамна развиен имуносупресив, кој е многу сличен со tacrolimus. Има многу негативни ефекти, но има многу помала ренална токсичност споредено со калциневринските инхибитори и во моментов главно се користи во трансплантацијата на бели дробови со цел да се превенира хронична бубрежна инсуфициенција кај овие пациенти, со замена заcyclosporine или tacrolimus.

Еверолимус е аналог на sirolimus и е инхибитор на mTOR.

ГЛУКОКОРТИКОИДИТЕ (PREDNISONE, DEXAMETHASONE И HYDROCORTISONE)

Го потиснуваат клеточно-посредуваниот имунитет. Тие делуваат преку инхибирање на гените кои кодираат за цитокините IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 и TNF-alpha, од кои најважен е IL-2. Помалото производство на цитокини ја намалува пролиферацијата на Т-клетките. Тие се користат за да се спречи акутното отфрлање на трансплантантота и болест на графт-наспроти-домаќин. Сепак, тие не ја спречуваат инфекцијата и ги попречуваат подоцнежните репаративни процеси. Глукокортикоидите исто така го потиснуваат хуморалниот имунитет, предизвикувајќи Б-клетки да изразат помали количини на IL-2 и IL-2 рецептори. Ова ја намалува Б-клеточната клонска експанзија и синтезата на антителата. Со индукција на синтезата на lipocotin-1 (annexin-1), експресијата на циклооксигеназата (двете COX-1 и COX-2) исто така е потисната, потенцирајќи го ефектот.

Се верува дека кортикостероидите ја намалуваат синтезата и секрецијата на различни воспалителни медијатори.

ЦИТОТОКСИЧНИ ИМУНОСУПРЕСИВИ (ЦИТОСТАТИЦИ) / АНТИПРОЛИФЕРАТИВНИ АГЕНСИ: MYCOPHENOLATE MOFETIL, MYCOPHENOLATE SODIUM И AZATHIOPRINE

Цитостатиците ја инхибираат клеточната делба и во имунотерапијата, се користат во помали дози споредено во третманот на малигни заболувања. Тие влијаат врз пролиферацијата и на Т-клетките и Б-клетките. Поради нивната највисока ефикасност, најчесто се администрираат пурински аналози.

Алкилирачките агенси кои се користат во имунотерапијата се од групата на nitrogen mustards (cyclophosphamide), нитрозоуреи, соединенија на платинум и други. Cyclophosphamide е веројатно најмоќното имуносупресивно соединение. Високите дози предизвикуваат панцитопенија и хеморагичен циститис.

Антиметаболитите интерферираат со синтезата на нуклеинските киселини. Тие вклучуваат аналози на фолна киселина (methotrexate), пурински аналози (azathioprine и mercaptopurine), пиримидински аналози (fluorouracil) и инхибитори на синтезата на протеини.

  • Methotrexate е аналог на фолна киселина. Се врзува за дихидрофолат редуктазата и ја спречува синтезата на тетрахидрофолат. Се користи во третманот на автоимуни болести (на пример, ревматоиден артритис) и кај трансплантации.
  • Azathioprine е главната имуносупресивна цитотоксична супстанција. Се употребува за контрола на реакциите на отфрлање на трансплантацијата. Неензиматски се расцепува од меркаптопуринот, кој делува како пурински аналог и инхибитор на синтезата на ДНК. Самиотmercaptopurine исто така може да се администрира директно. Со спречување на клоналната експанзија на лимфоцитите во фазата на индукција на имунолошкиот одговор, влијае и врз клеточниот и врз хуморалниот имунитет. Исто така, се дава и во терапија на автоимуни болести.

Цитотоксични антибиотици – Меѓу нив, dactinomycin е најважен. Се користи по трансплантација на бубрег. Други цитотоксични антибиотици се anthracyclines, mitomycin C, bleomycin и mithramycin.

ИМУНОСУПРЕСИВНИ АНТИТЕЛА (НА ПР. АНТИТИМОЦИТНИ ГЛОБУЛИНИ, BASILIXIMAB, INFLIXIMAB)

Понекогаш се користат антитела како брза и потентна имуносупресивна терапија за да се спречат акутните реакции на отфрлање, како и за таргетирана терапија на лимфопролиферативни или автоимуни нарушувања (на пример, анти-CD20 моноклонали).

Хетеролошките поликлонални антитела се добиваат од серум од животни (на пример, зајак, коњ). Тие се пропишуваат како додаток на други имуносупресиви за да се намали нивната доза и токсичност. Тие исто така овозможуваат транзиција кон терапија со циклоспорин.

Поликлоналните антитела ги инхибираат Т-лимфоцитите и предизвикуваат нивна лиза, која е и комплимент-посредувана цитолиза и клеточно-посредувана опсонизација проследена со отстранување на ретикулоендотелни клетки од циркулацијата во слезината и црниот дроб. На овој начин, поликлоналните антитела ги инхибираат клеточно-посредуваните имунолошки реакции, вклучувајќи отфрлање на графтот, одложена хиперсензитивност (т.е. туберкулинска реакција на кожата) и болест на графт-наспроти-домаќин (GVHD), но влијаат и врз производството на антитела зависни од тимусот.

Поликлоналните антитела влијаат на сите лимфоцити и предизвикуваат општа имуносупресија, што може да доведе до посттрансплантациони лимфопролиферативни нарушувања (PTLD) или сериозни инфекции, особено со цитомегаловирус. За да се намалат овие ризици, третманот се изведува во болнички услови каде е обезбедена соодветна изолација на пациентот. Обично се администрираат пет дена интравенозно во соодветна количина. Пациентите остануваат во болница до три недели за да му се даде време на имунолошкиот систем да се опорави до степен каде што веќе не постои ризик од серумска болест.

Поради високата имуногеност на поликлоналните антитела, скоро сите пациенти имаат акутна реакција на третманот која се карактеризира со треска, епизоди на ригор, па дури и анафилакса. Подоцнанекои пациенти развиваат серумска болест или имунолошки комплексен гломерулонефритис. Серумската болест се јавува 7 до 14 дена по почетокот на терапијата. Пациентот јавува треска, болки во зглобовите и еритема што може да се смири со употреба на стероиди и аналгетици. Уртикарија исто така може да биде присутна. Нивната токсичност може да се намали со користење на високо-прочистени серумски фракции и интравенска администрација во комбинација со други имуносупресиви, на пример, калциневрински инхибитори, цитостатици и котеристроиди. Најчеста комбинација е да се користат антитела и циклоспорин истовремено, со цел да се спречи постепено развивање на силен имунолошки одговор, намалувајќи ја или елиминирајќи ја нивната ефикасност.

Моноклоналните антитела се насочени кон точно дефинирани антигени и затоа тие предизвикуваат многу помалку несакани ефекти. Особено значајни се IL-2 рецепторите (CD25-) и CD3-насочените антитела. Тие се користат за да се спречи отфрлањето на трансплантираните органи, но исто така и да се следат промените во субпопулациите на лимфоцитите. Во иднина се очекува развој на многу нови слични лекови.

Антитела насочени кон Т-клеточни рецептори– Muromonab-CD3е глувчешко анти-CD3 моноклонално антитело од типот IgG2a што го спречува активирањето на Т-клетките и нивната пролиферација со врзување на Т-клеточниот рецепторски комплекс присутен на сите диференцирани Т-клетки. Како таква, ова е една од најмоќните имуносупресивни супстанции и се администрира со цел контрола на епизоди на акутно отфрлање кои се резистентни накортикостероиди и/или поликлонални антитела. Бидејќи се многу поспецифички во нивното дејство од поликлоналните антитела, овие антитела се користат и профилактички кај трансплантации.

Механизмот на дејството на Muromonabне е целосно разјаснет. Познато е дека молекулата го врзува TCR/CD3 комплексот на рецептори. При првите неколку администрации, ова врзување не специфично ги активира Т-клетките, што доведува до сериозен синдром 30 до 60 минути подоцна. Се карактеризира со треска, мијалгија, главоболка и артралгија. Понекогаш преминува во опасна по живот реакција на кардиоваскуларниот систем и централниот нервен систем, која бара долго лекување. По овој период CD3 го блокира врзувањето на TCR-антигенот и предизвикува конформациска промена или отстранување на целиот TCR3/CD3 комплекс од површината на Т-клетките. Ова го намалува бројот на достапни Т-клетки. Крос-врзувањето на CD3 молекулите, исто така, го активира интрацелуларниот сигнал кој предизвикува Т-клеточна анергија или апоптоза, освен ако клетките добиваат друг сигнал преку ко-стимулаторна молекула. CD3 антителата ја поместуваат рамнотежата од Th1 на Th2 клетките.

Пациентот може да развие неутрализирачки антитела кои ја намалуваат ефикасноста на muromonab-CD3, а самиотMuromonab-CD3 може да предизвика прекумерна имуносупресија. Иако CD3 антителата дејствуваат поспецифично од поликлоналните антитела, значително го намалуваат клеточно-посредуваниот имунитет, предиспонирајќи го пациентот кон опортунистички инфекции и малигнитети.

Антитела кон IL-2 рецептори

IL-2 е важен регулатор на имунолошкиот систем неопходен за клонска експанзија и опстанокот на активираните Т-лимфоцити. Неговите ефекти се медиирани од IL-2a рецепторот, кој се состои од α, β и γ синџири. IL-2a (CD25, антигенот за активирање на Т-клетките, TAC) е експресиран само кај веќе активираните Т-лимфоцити. Затоа, претставува особено важен за селективниот имуносупресивен третман, а истражувањата се фокусирани на развој на ефикасни и безбедни анти-IL-2 антитела. Со употреба на рекомбинантната генска технологија, глувчешките анти-Tac антитела беа модифицирани, што доведе до развој на две химерни глувчешко/хумани анти-Tac антитела во 1998 година: basiliximabиdaclizumab. Овие лекови делуваат со врзување на α-синџирот на рецепторот на IL-2a, спречувајќи го IL-2 индуцираното клонално ширење на активираните лимфоцити и скратувајќи го нивниот животен век. Тие се користат во профилаксата на акутното отфрлање на органот по билатерална трансплантација на бубрези, а и двете се слично ефикасни и со само неколку несакани ефекти.

ДРУГИ ИМУНОСУПРЕСИВИ

Интерфероните, како што е IFN-β, го супримираат создавањето на Th1 цитокини и активирањето на моноцитите. Се користат за забавување на прогресијата на мултиплекс склерозата. IFN-γ може да предизвика лимфоцитна апоптоза, па затоа некогаш се дава и по трансплантација на органи.

Опиоиди. Продолжена употреба на опиоиди може да предизвика имуносупресија на вродениот и адаптивниот имунитет. Намалувањето на пролиферацијата, како и имунолошката функција, е забележано кај макрофагите, како и кај лимфоцитите. Се смета дека овие ефекти се посредувани од опиоидни рецептори изразени на површината на овие имуни клетки.

TNFврзувачки протеини. TNF-α врзувачките протеини се моноклонални антитела или циркулирачки рецептори како што е infliximab, etanercept или adalimumab кој се врзува за TNF-α, спречувајќи индукција на синтеза на IL-1 и IL-6 и адхезија на молекулите што го активираат лимфоцитот. Се користат во терапија на ревматоиден артритис, анкилозен спондилитис, Кронова болест и псоријаза.

Овие лекови може да го зголемат ризикот од туберкулоза или да предизвикаат активирање на латентна инфекција. ЗаInfliximab и adalimumabпостојат предупредувања дека пациентите треба да се евалуираат за латентна туберкулозна инфекција и третманот треба да се започне пред да започне терапијата со нив.

TNF или ефектите на TNF исто така се потиснати при конзумација на разни природни соединенија, вклучувајќи ги куркумин (состојка во куркума) и катехини (во зелен чај).

Микофенолната киселина делува како неконкурентен, селективен и реверзибилен инхибитор на инозин-5′-монофосфат дехидрогеназа (IMPDH), кој е клучен ензим во de novo синтезата нагванозински нуклеотиди. За разлика од другите типови клетки, лимфоцитите Б и Т се многу зависни од овој процес. Микофенолат мофетил се користи во комбинација со циклоспорин или такролимус кај пациенти со трансплантација.

Мали биолошки агенси

  • Финголимод е нов синтетички имуносупресант, кој моментално е во фаза 3 од клиничките испитувања. Ја зголемува експресијата или ја менува функцијата на одредени адхезивни молекули (α4/β7 интегрин) во лимфоцитите, и на овој начин тие се акумулираат во лимфните јазли, а нивниот број во циркулацијата е намален. Во овој поглед, се разликува од сите други до сега познати имуносупресиви.
  • Пријавени се дека Myriocin е 10 до 100 пати посилен од циклоспоринот.

Други лекови земени по трансплантација на органи

Во некои случаи по трансплантација на органи, лицата може да треба да земаат и други лекови со цел да се справат со несаканите ефекти на имуносупресивите, како на пример:

  • Антибиотици, антифунгални и антивирусни лекови – лекуваат или превенираат инфекции кои се јавуваат поради имуната супресија.
  • Лекови за улцер – ги третираат ГИТ несакани ефекти
  • Диуретици – помагаат за намалување на течностите и високиот крвен притисок.

Многу лица имаат потреба од дополнителни лекови за време на почетокот на третманот. Поради многуте лекови, кај овие лица треба да се внимава на интеракциите со лекови. Ова ги вклучува сите лекови, вклучително и ОТЦ или хербални. Дури и некои видови храна како сок од грејпфрут можат да интереагираат со одредени лекови.Актуелните или сомнителните имуносупресивни агенси може да се евалуираат во однос на нивните ефекти врз субпопулациите на лимфоцитите во ткивата користејќи имунохистохемиски техники.

Референци:

  1. Australian Medicines Handbook. [online]. Immunosuppressants. January, 2007. Available at URL: http://www.amh.net.au (last accessed 2019).
  2. Ивановски Н.: Интерна Медицина ISBN 99-89-50-071-1; 2003:1039-1043.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Заборавено корисничко име или лозинка
Ве молиме внесете ја вашата email адреса. Корисничкото име и новата лозинка ќе ви бидат пратени по email.