Ddd1703 Cystic Fibrosis

Дијагноза и третман на цистична фиброза

Дијагноза и третман на цистична фиброза

Цистична фиброза е генетско нарушување кое афектира повеќе телесни системи и води до прерана смрт. Се смета за автозомално рецесивно заболување како резултат на мутација на генот што го кодира протеинот важен за регулирање на трансмембранската спроводливост (сystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR). Иако се откриени над 2000 варијации на овој ген, не сите предизвикуваат цистична фиброза. Една индивидуа ќе манифестира цистична фиброза доколку наследи по една мутантна алела од двајцата родители. Варијациите во CFTR генот се категоризираат во 5 класи на мутации кои го афектираат начинот на синтеза на CFTR протеинот, а со тоа и начинот на кој ова заболување понатаму ќе се третира. Најчести се мутациите од втората класа, кои ги афектираат речиси 88% од пациентите со цистична фиброза. Мутациите во CTFR генот резултираат со абнормален или отсутен хлориден транспорт низ епителиумот. Овој ефект најчести ги афектира епителијалните клети на површината во респираторниот систем, дигестивниот систем и потните жлезди.

Иако традиционално на цистичната фиброза се гледа како на пулмонарно заболување, достапни се терапии за решавање на различни манифестации на цистичната фиброза. Клиренс на белодробните патишта, нутритивна поддршка, надоместување на панкреасни ензими и хронична антибиотска терапија се меѓу моменталните препорачани терапии. Неодамнешниот развој на CTFR модулаторните терапии придонесува за решавање на основниот проблем, а не само симптоматски третман на пациентите.

Епидемиологија

Цистичната фиброза се јавува кај пациенти од сите расни и етнички групи, но сепак, од сите генетски заболувања кои предизвикуваат прерана смрт, има највисока инциденца помеѓу индивидуите од белата раса кои потекнуваат од Северна Америка, Европа и Австралија. Речиси 30000 лица во САД живеат со цистична фиброза, додека 1000 нови случаи се дијагностицираат секоја година. Од 2016 година, 93.7% од пациентите со цистична фиброза се од белата раса, 4,6% се афроамериканци, а 3,5% припаѓаат на друга раса. Очекувана должина на животот кај лицата со цистична фиброза е значително зголемена во последните 20 години. Проценетата просечна должина на животот при раѓање е зголемена од 34 години (во периодот од 1991-1995 година) на 47,7 години (во периодот од 2012-2016).

Дијагноза

Дијагнозата се поставува врз основа на генетско тестирање за детекција на мутантен CTFR ген или со одредување на функцијата на црниот дроб и панкреасот.

Раната дијагноза е асоцирана со поволните ефекти врз нутритивниот статус, вклучително и подобрување во растот (висина и тежина) и превенција на дефинцит на липосолубилните витамини и протеинска малнутриција. Барем 62,4% од ново дијагностицираните пациенти со цистична фиброза во САД се асимптоматски или пак пројавуваат само минимални симптоми во нивниот инфантилен период, со средна возраст од 4 месеци кога е поставена дијагноза.

Можат да се имплементираат неколку методи на скрининг на новороденчињата за детектирање на потенцијална цистична фиброза, како што е имунореактивниот трипсиноген тест (immunoreactivity trypsinogen test, IRT), двојното IRT тестирање, и тест за панкреатитис-асоцирани протеини. По добивање на позитивен или двосмислен скрининг тест се препорачува да се направи генетски тест за мутации во CFTR генот, како и тест за квалитативно мерење на електролити во пот (хлориди), што вклучува собирање на потта по трансдермална апликација на пилокарпин со цел да се потврди дијагнозата. Квалитативното мерење на електролити во пот е златен стандард за диференцијација помеѓу вистински позитивен и лажно позитивен резултат кај новороденчиња.

Патофизиологија

Мутациите во CFTR генот водат до нарушен или отсутен транспорт на хлориди низ епителијалните клетки лоцирани во белите дробови, панкреасот, тенките црева, потните жлезди и vas deferens. Нарушувањето или отсуството на транспортот на хлориди води до создавање на густ вискозен мукус, а ретенцијата на овој мукус во белите дробови води до хронична инфекција и инфламација на дишните патишта. Секојдневните симптоми најчесто вклучуваат неможност да се земе здив и продуктивна кашлица. Помеѓу причините за морбидитет и морталитет, примарна причина е развој на прогресивно нарушување на респираторниот систем. Пациентите со цистична фиброза имаат посебни фармакокинетички и фармакодинамски профили поврзани со нивната состојба- имаат зголемен волумен на дистрибуција кој бара поголеми дози на одредени лекови, особено антибиотици; зголемениот клиренс пак води до неопходност од пократки интервали на дозирање.

Дополнително на респираторното нарушување, може да се појават и проблеми со хепарот, панкреасот, потните жлезди и vas deferens. Акумулацијата на вискозен мукус во панкреасните и билијарните каналчиња може да доведе до панкреасна или билијарна опструкција која пак може да предизвика цироза или портална хипертензија. Опструкцијата во панкреасните каналчиња може исто така да води до компликации како хроничен опструктивен панкреатитис, хронична фиброза и замастување на панкреасните жлезди. Ризикот од дијабетес мелитус асоциран со цистична фиброза се зголемува со возраста (19% ризик кај адолесценти и до 50% ризик кај возрасни).

Тераписки пристап

Менаџментот на цистична фиброза бара добра нутриција и соодветно надоместување на витамини и панкреасни ензими. Генетската мутација на пациентот, зголемениот напор за дишење и метаболните последици од хроничната инфекција бараат зголемена нутритивна поддршка. Препорачаното зголемување на енергетски внес е помеѓу 110% и 200% од количината потребна за секојневно функционирање на здрави индивидуи. Нормалната тежина кај пациентите со цистична фиброза е асоцирана со подобрена пулмонарна функција и зголемена стапка на преживување. Се препорачува пациентите со панкреасна инсуфициенција да конзумираат високо- калориска храна со соодветен внес на масти. Високо- масните диети (40% масти од вкупниот калориски внес) промовираат раст и подобрена белодробна функција.

Надоместителната терапија со панкреасни ензими се користи за третирање на панкреасната инсуфициенција и подобрување на апсорпција на масти и липосолубилни витамини. Поради неспособноста да се апсорбираат липосолубилните витамини A, D, E, и K, пациентите со панкреасна инсуфициенција треба да се мониторираат редовно и да им се дава надомест на липосолубилни витамини како профилакса. Моменталните препораки од Аmerican Society for Parenteral and Enteral Nutrition e започнување со 500 единици на липаза на килограм телесна тежина по оброк до максимум 2500 единици/kg/oброк или 10000 единици/kg/ден. Водичите од Cystic Fibrosis Foundation препорачуваат ниска почетна доза на 500 единици на внесен грам диетарни масти на ден до 4000 единици на грам. Се препорачува да се користи клиничкиот одговор на пациентот како основа за потребата од титрација на дозата без разлика кој водич за терапија се следи.

Продуктите кои содржат панкреасните ензими се користат како ентеро- солвентни дозирани форми поради нивната сензитивност на кисела средина. Антагонистите на Н2- рецепторите и инхибиторите на протонската пумпа понекогаш се користат со цел да се подобри апсорпцијата на панкреасните ензими преку одржување на алкална рН, особено кога дозирањето на ензимите ги достигнува максималните дозни нивоа. Сепак, моменталните докази за ефикасноста се двосмислени. Пациентите би требало да се советуваат да не ги кршат или џвакаат капсулите со панкреасни ензими. Капсулите можат да се отворат и да се посипат на кашести неалкални јадења. Се препорачува гаргара со вода за промивање на усната празнина со цел да се превенираат улцерации. Панкреасните ензими треба да се администрираат пред конзумирање на оброци, ужинки, како и пред внес на липосолубилни витамини. Пациентите кои земаат дози повисоки од препорачаните според водичите за третман може да развијат фиброзна колонопатија.

Нефармаколошки пристат за белодробна терапија

Клирен на дишните патишта како терапија се спроведува секојдневно со цел да се подобри клиренсот на мукусот од белите дробови. Рутински се користат направи за постурална-перкусиона дренажа или градна физиотерапија со цел да се разреди и исфрли мукусот. Направите за позитивен експираторен притисок помагаат за дишните патишта на пациентите да останат отворени. Издишувањето со умерена сила покрај резистентноста овозможува воздушниот проток да ја надмине мукозната опструкција со што го олеснува искашлувањето на мукусот.

Фармаколошки пристап

Лековите за третирање на цистична фиброза се дизајнирани така да го подобрат клиренсот на мукусот од белите дробови и да ги третираат перзистентните инфекции. За умерена до сериозна состојба на болеста се препорачува инхалирачки tobramycin, dornase alfa, ivacaftor и инхалирачки aztreonam.

Хипертоничен солен раствор: Инхалирање на хипертоничен солен раствор со небулизер со цел да се изврши рехидрацијата на респираторните патишта, да се индуцира искашлување на спутум и да се подобри мукоцилијарната функција. Иако 7% е стандардна концентрација, може да се администрира и во пониски концентрации од 3% за пациенти кои имаат несакани ефекти од 7% хипертоничен раствор како што се кашлица, болки во грло и стегање во градите. Хроничната употреба на инхалирање на хипертоничен солен раствор се препорачува за пациенти на возраст од 6 години или постари со цел да се подобри нивната белодробна функција и квалитетот на животот и да се намалат егзацербациите.

Dornase alfa: Претставува рекомбинантна хумана деоксирибонуклеаза. Ја сече екстрацелуларната ДНК на мукусот и ја намалува неговата вискозност со што го олеснува неговото искашлување. Се администрира со помош на небулизер еднаш или два пати дневно. Докажано ги намалува егзацербациите, ја подобрува белодробната функција и квалитетот на живот кај пациенти постари од 6 години со умерена до сериозна состојба на болеста.

Антибиотици: Бактериската колонизација на белите дробови често предизвикува белодробни егзацербации кај пациентите со цистична фиброза. Карактеристики на белодорбните егзацербации вклучуваат зголемено кашлање, намалена пулмонарна функција и зголемена продукција на мукусот со променета боја. Третманот за акутни егзацербации често бара хоспитализација и третирање во болнички услови, освен доколку пациентите немаат домашни услови за интравенска терапија еквивалентни на болничките. Недостасуваат докази за користа од употреба на повеќе антибиотици, или пак за дефинирање на оптималното времетраење на третманот.

Кај пациентите постари од 6 години со хронично присуство на Pseudomonas aeruginosa во дишните патишта, се препорачува профилактичка употреба на антибиотици (tobramycin, aztreonam и azithromycin). Употребата на инхалиран tobramycin и aztreonam со цел локално делување во белите дробови, го намалува ризикот од системски несакани ефекти.

За хронична терапија, tobramycin се администрира со небулизер (300 mg) или како сув прашок за инхалација (112 mg) два пати дневно во период од 28 дена терапија по што би следела пауза од 28 дена. Иако не се вклучени во водичите за хронична терапија, антибиотиците можат да се администрираат интравенски или интрамускулно во дози од 10 mg/kg/ден во 4 еднакво подолени дози.

Инхалирањето на aztreonam раствор е алтернативна антибиотска терапија за пациенти со хронична колонизација на Pseudomonas aeruginosa. 75 mg aztreonam се администрира со небулизер 3 пати на ден во период од 28 дена по што следи пауза од 28 дена. Доколку пациентот хронично употребува бронходилататор и муколитик, бронходилататорот треба да се користи прв, а потоа муколитикот, за на крај да се администрира aztreonam. Aztreonam се смета за супериорен во подобрување на белодробната функција во споредба со tobramycin.

Azithromycin е орален агенс препорачан во водичите за хронична Pseudomonas aeruginosa со цел подобрување на белодробната функција и намалување на егзацербациите.

Доказите за хронична употреба на антибиотиците се нејасни во однос на подобрување на белодробната функција, квалитетот на животот и намалување на егзацербациите.

CFTR модулаторни терапии: Во неодамна објавените водичи за CFTR модулаторна терапија, наведени се 30 различни терапии засновани на генските мутации. Ivacaftor е првиот одобрен болест- модифицирачки лек (потенцијатор) за цистична фиброза од 2012 година споредено со претходните лекови кои ги модифицираат само симптомите на болеста. Ivacaftor е одобрен за терапија на вкупно 38 мутации na CFTR генот. Водичите препорачуваат хронична употреба на ivacaftor кај пациенти постари од 2 години со барем една мутација во CFTR генот со цел подобрена белодробна функција и квалитет на живот и намални егзацербации. Достапен е во форма на таблети и гранули. Негативната страна на ivacaftor е дека таргетира само мал дел (5%) од пациентите со цистична фиброза, пациентите носители на G551D мутацијата.

Од 2015 година, лекот што претставува комбинација на lumacaftor (200 mg) + ivacaftor (125 mg), е првата одобрена комбинирана терапија на CFTR коректор и потенцијатор. Се препорачува за пациенти со две копии на Phe508del мутацијата (претходно F508del) во CFTR генот кои се постари од 6 години. Речиси 45% од популацијата пациенти со цистична фиброза во САД имаат корист од оваа терапија. Клиничките студии демонстрираат подобрување на белодробната функција и ги намалување егзацербациите со употреба на овој лек во споредба со плацебо. Пациентите треба да се советуваат да ги земаат CFTR модулаторните терапии со храна која содржи масти.

Анти- инфламаторни лекови: Поради недоволните докази не се препорачува хронична употреба на инхалаторни или орални кортикостероиди и модификатори на леукотриени. Хроничната употреба на високи дози орален ibuprofen се препорачува кај индивидуи од 6 до 17 години со форсиран експираторен волумен во прва секунда (FEV1) над 60% со цел забавување на губитокот на белодробна функција. Не постојат докази за бенефитите од употребата на ibuprofen кај пациенти постари од 18 години.

Други хронични терапии: Иако постојат случаи на употреба на бета 2 адренергични агонисти, модификатори на леукотриени, инхалирање или орална администрација на N-ацетилцистеин или глутатион, како и инхалирачки антихолинергици, не постојат доволно докази кои ја оправдуваат нивната употреба.

Улогата на фармацевтот

Универзалниот скрининг на новороденчињата, ширењето на едукативни информации за цистичната фиброза, подобрувањето на тераписките водичи и развојот на новите терапии се одлични прилики за вклучување на фармацевтот во грижата на пациентите со цистична фиброза. Со цел да се обезбедат соодветни препораки за терапија, фармацевтот треба да ја разбира патофизиологијата на цистична фиброза. Со комплексноста на фармаколошкиот третман, потребна е внимателност во прегледите на терапијата. Советувањето на пациентите е многу поважно од било кога, а фармацевтите се на одлична позиција за обезбедување на неопходните информации за терапијата со цел подобрување на придржувањето и оптимизација на терапискиот исход.

Референца:

  1. Cystic Fibrosis: Update on Treatment Guidelines and New Recommendations, Edward DeSimone, Jennifer Tilleman, Martin E. Giles, Boussina Moussa, US Pharm. 2018;43(5)16-21.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Заборавено корисничко име или лозинка
Ве молиме внесете ја вашата email адреса. Корисничкото име и новата лозинка ќе ви бидат пратени по email.