Colorectal Cancer

Предиктивни биомаркери во дијагноза и третман на метастатски колоректален карцином

Предиктивни биомаркери во дијагноза и третман на метастатски колоректален карцином

Напредокот во генетиката и воведувањето на молекуларните биомаркери како микросателитската нестабилност и мутации во гените BRAF и KRAS помага во прогнозата и донесување на одлуки за терапија на колоректален карцином (colorectal cancer, CRC).

Колоректалниот карцином е генетски променлива болест, што бара евалуација на генетските и мутациските биомаркери при донесување на одлуки за лекувањето. Микросателитската нестабилност (MSI) и мутацијата V600 во BRAF генот може да ни ја кажат прогнозата за индивидуалниот пациент, додека пак комбинацијата на MSI и повеќето мутации во RAS генот можат да го предвидат одговорот на терапија со одредени лекови.

RAS мутации

Мутациите во генот RAS, вклучувајќи ги и KRAS и NRAS, се дел од патеката на митоген-активирана протеин киназа (MAPK). Кога KRAS е мутиран, оваа патека е постојано активирана, што доведува до нерегулиран раст на клетките и развој на канцер.

Бидејќи KRAS е лоциран подолу од генот за епидермалниот фактор на фактор на раст (EGFR), инхибиторите на EGFR, како што се panitumumab и cetuximab, не се ефикасни. KRAS мутациите се наоѓаат кај околу 40% од случаите на метастатски колоректален карцином, а речиси 85% од тие мутации се наоѓаат во егзон 2 (World J Gastroenterol 2012;18[37]:5171–5180). Поради оваа причина, мутациите во KRAS всушност ни помагаат да предвидиме резистенција на терапија со EGFR инхибитори, кои делуваат само кај пациенти кои немаат мутации во овој ген.

Во фаза 3 од студијата PRIME беше покажано дека кај пациенти кои немаат мутации во KRAS додавањето на терапија со panitumumab како надополнување на режимот FOLFOX (5-fluorouracil [5-FU], leucovorin, oxaliplatin) довело до значително подобрување на стапката на преживување без прогресија. На сличен начин, во студијата CRYSTAL додавањето на лекот cetuximab на прволинискиот тераписки режим FOLFIRI (leucovorin, 5-FU, irinotecan) ја подобрило стапката на преживување, но само кај пациенти кои немале мутација во KRAS (N Engl J Med 2009;360[14]:1408-1417). Овие резултати покажале дека пред започнување на терапија со EGFR инхибитори, неопходно е пациентите да се тестираат за мутација во KRAS, како и NRAS кој на сличен начин предвидува неуспех од терапија со EGFR инхибиторите (J Clin Oncol 2015;33[7]:692-700).

Исто така, од ваквите студии знаеме дека EGFR инхибиторите треба да се користат како прволиниска терапија само кај тумори од левата страна на колонот којшто немаат мутација во RAS (J Clin Oncol 2019 May 1. [Epub ahead of print]. doi: 10.1200/JCO.18.02258).

Мутацијата V600 во BRAF

Подолу на MAPK патеката во близина на генот KRAS, се јавуваат мутации како V600 којшто ја активираа серин-треонин протеин киназата на BRAF генот и којшто се присутни кај речиси 10% од сите случаи на метастатски колоректален канцер. Овие мутации се јавуваат заедно со мутациите во KRAS и се прогностички биомаркер за метастазирање. Од друга страна, пациентите со оваа мутација имаат просечно преживување од помалку од шест месеци.

Пациентите кои немаат мутација во KRAS може да земаат терапија со EGFR инхибитор доколку немаат мутација и во BRAF. Меѓутоа, доколку имаат BRAF мутација, не можат да земаат анти-EGFR терапија доколку не ја земаат во комбинација со BRAF инхибитор.

Студија во фаза 2, која ги проценува cetuximab и irinotecan со или без vemurafenib покажа дека пациенти RAS-негативни со мутација во BRAF имале подобра стапка на преживување кога освен терапијата со vemurafenib биле дадени и cetuximab и irinotecan (J Clin Oncol 2017;35[15 suppl]:3505).

Микросателитнска нестабилност

Од друга страна, присуството на MSI предизвикано од мутации во еден од четирите гени за поправка на неусогласеност на базните парови (анг. mismatch repair genes) е исто така важен прогностички биомаркер. Се смета дека околу 12% до 15% од карциномите на дебелото црево имаат висока MSI, што води до подобра прогноза бидејќи карциномите со висока микросателитна нестабилност имаат поразлични карактеристики.

„Сите пациенти со колоректален карцином треба да добијат тестирање за недостаток на поправка на неусогласеност или МСИ по дијагностицирање за предвидливи и прогностички употреби“, рече д-р Драпер, кој истакна дека туморите со висок степен на MSI имаат карактеристични карактеристики. Туморите со висока MSI многу подобро одговараат на имунотерапија особено доколку се метастазирани. Pembrolizumab, nivolumab и ipilimumab сите се одобрени за употреба како второлиниска терапија, иако оптималното времетраење на терапијата сеуште се истражува.

Бидејќи клиничарите настојуваат да ги интегрираат резултатите од овие истражувања и генетски тестови во клиничката пракса, фармацевтите како експерти за лекови можат да бидат во првите редови да помогнат во препораките за избор на третман. Бидејќи сѐ поголем е бројот на одобрени таргетирани терапии во онкологијата, фармацевтите треба да го преземат водството во едукација на пациенти за администрација на овие лекови, интеракциите на лекови со храна и лекови со лекови, мониторинг и управување со несакани ефекти, безбедност и претпазливост за правилно складирање и ракување со овие лекови.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Заборавено корисничко име или лозинка
Ве молиме внесете ја вашата email адреса. Корисничкото име и новата лозинка ќе ви бидат пратени по email.